指南概述

• 我国癫痫患者约1000万，活动性癫痫患病率约7‰，约三分之一患者为药物难治性癫痫
• 唑尼沙胺2009年在中国获批上市，目前国内获批适应证为16岁及以上癫痫患者局灶性发作的添加治疗
• 共识目的为规范唑尼沙胺临床应用，提高用药规范性、有效性及安全性

唑尼沙胺概述

作用机制及药代动力学

• 属苯并异噁唑类衍生物，抗癫痫机制包括阻断电压门控钠通道和T型钙通道，还可抑制谷氨酸释放、增强GABA能抑制作用、调节神经递质、清除自由基
• 口服吸收迅速完全，生物利用度近100%，给药后2～5小时血药浓度达峰，食物可延迟达峰时间但不影响生物利用度
• 血浆蛋白结合率约40%，半衰期50～60h，主要经肾脏排泄，经肝脏CYP450酶代谢少，每日给药1次即可维持稳定血药浓度
• 其他潜在作用：可调节多巴胺及5-HT水平，用于偏头痛预防缓解、体重管理，还可抑制单胺氧化酶，改善帕金森病运动症状

获批适应证

• 中国：≥16岁癫痫患者局灶性发作的添加治疗
• 美国：≥16岁癫痫患者局灶性发作的添加治疗
• 日本：成人及1岁以上儿童癫痫患者局灶性发作、全面性发作的治疗；其他帕金森病药物疗效不佳时，可添加治疗帕金森病运动症状
• 欧洲：新诊断成年癫痫患者局灶性发作伴或不伴双侧强直-阵挛发作的单药治疗；6岁及以上人群局灶性发作（伴或不伴双侧强直-阵挛发作）的添加治疗

用法用量

• 成人：初始剂量100mg/d，可分1～2次给药，每2周递增100mg，目标维持剂量300～400mg/d，最大剂量400mg/d，超量不会提升疗效但会增加不良反应
• 儿童：初始剂量2mg/(kg·d)，可分1～2次给药，每1～2周递增2mg/(kg·d)，目标维持剂量4～8mg/(kg·d)，最大剂量12mg/(kg·d)
• 有效治疗浓度10～40μg/mL，超过30μg/mL需密切监测不良反应
• 无需常规血药浓度监测，疗效不佳/疑似中毒、合用酶诱导/抑制剂、严重肝肾功能不全、妊娠、儿童高剂量滴定时建议监测
• 严重肝功能不全患者需加强临床监测，肾功能不全患者需减缓剂量滴定速度，加强肾功能监测

药物相互作用

• 作为添加用药，对卡马西平、丙戊酸盐、左乙拉西坦、拉莫三嗪、奥卡西平、托吡酯、吡仑帕奈血药浓度影响较小
• 本身不显著诱导或抑制CYP3A4酶，整体药物相互作用风险低
• CYP3A4抑制剂（酮康唑、环孢素A、双氢麦角胺、三唑仑等）可能升高唑尼沙胺血药浓度，酶诱导剂（苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平等）可能降低其血药浓度，一般无需常规调整剂量，仅需监测疗效及不良反应
• 与托吡酯联用可能增加肾结石风险

唑尼沙胺在癫痫患者中的临床应用

成人局灶性发作

• 推荐作为局灶性发作伴/不伴双侧强直-阵挛发作成年患者的单药/添加治疗，共识率100%
• 添加治疗：多项系统评价及RCT证实较安慰剂可显著提高应答率，疗效稳定
• 单药治疗：非劣效性试验证实疗效不劣于卡马西平，不良事件发生率、严重不良事件发生率与卡马西平相近，耐受性良好

儿童及青少年局灶性发作

• 推荐作为1岁以上局灶性发作伴/不伴双侧强直-阵挛发作儿童及青少年患者的单药/添加治疗，共识率100%
• 国内16岁以下儿童应用属于超说明书使用，需签署知情同意
• 添加治疗：网状Meta分析及RCT证实较安慰剂可显著提高应答率，长期应用可维持疗效，耐受性良好
• 单药治疗：非劣效性试验证实疗效不劣于拉莫三嗪，因癫痫控制不佳导致治疗失败的风险与拉莫三嗪无差异

全面性发作应用推荐

• 总体推荐：唑尼沙胺用于全面性强直-阵挛发作、肌阵挛发作、失神发作的添加治疗
• 全面性强直-阵挛发作
  • 一线单药治疗效果不佳时可作为二线添加治疗
  • 新发癫痫患者可用于降低发作频率
  • 添加治疗应答率59%，新诊断患者单药治疗应答率93%
• 肌阵挛发作
  • 一线单药治疗效果不佳时可作为单药或添加治疗
  • 治疗1年无发作率19.6%，发作频率减少≥50%的比例为51.8%
• 失神发作
  • 乙琥胺、丙戊酸、拉莫三嗪控制不佳时可作为添加治疗
  • 药理上通过抑制T型钙通道控制发作，不会加重失神发作
  • 添加治疗应答率62%，新诊断患者单药治疗应答率85%

癫痫综合征应用推荐

• 自限性癫痫伴中央颞区棘波、青少年肌阵挛癫痫、青少年失神癫痫：常规治疗无效时可使用
  • 自限性癫痫伴中央颞区棘波：一线治疗无效时可作为二线单药治疗，单药治疗可使发作完全缓解或发作间隔延长3倍
  • 青少年肌阵挛癫痫：单药治疗80%患者发作频率减少≥50%
  • 青少年失神癫痫：治疗后所有患者发作减少≥50%，38.5%患者达到无发作
• 肌阵挛-失张力性癫痫（Doose综合征）：常规治疗无效时可作为添加治疗
• Lennox-Gastaut综合征：常规治疗无效时可作为添加治疗，添加治疗应答率32%~54.6%
• Dravet综合征：常规治疗无效时可作为添加治疗，需警惕少汗、体温升高的罕见不良反应
• 婴儿癫痫性痉挛综合征：常规治疗无效或不耐受时可作为添加治疗，添加治疗应答率26.9%~43.9%

罕见病相关癫痫应用推荐

• 神经纤维瘤病、结节性硬化症相关癫痫：常规治疗无效时可作为添加治疗
  • 结节性硬化症相关癫痫：添加治疗后66.7%患者发作减少≥50%或完全缓解
• CDKL5缺乏症相关癫痫：可作为添加治疗，联合氨己烯酸治疗时62.5%患者发作频率降低≥90%
• 合并癫痫及肥胖的Prader-Willi综合征：一线药物不耐受或疗效不佳时可使用

特殊疾病合并癫痫的应用

• 神经纤维瘤病（NF）
  • NF包含NF1、NF2及相关表型，NF1患者癫痫发作常与皮质发育异常、脑结构病变或肿瘤相关
  • 治疗遵循一般癫痫管理原则，根据发作类型、脑部影像学特征、合并用药个体化选药
  • 合并局灶性或多种发作类型、一线药物疗效不佳/不耐受患者，唑尼沙胺可作为添加治疗
• Prader-Willi综合征（PWS）
  • 为15q11-q13父源缺失或印记异常所致遗传性疾病，部分患者合并癫痫发作，儿童青少年超重肥胖率40%，成年达82%~98%
  • 唑尼沙胺可控制癫痫发作，同时有食欲抑制作用，可能减少发作、降低体重、改善进食行为
  • 合并精神行为障碍患者使用时需密切监测心理状况

其他临床应用

• 核心推荐意见
  • 左旋多巴治疗后运动症状控制不佳的帕金森病患者，推荐唑尼沙胺作为添加治疗
  • 常规治疗不耐受或疗效不佳的偏头痛、肥胖患者，推荐使用唑尼沙胺治疗
• 帕金森病
  • 以运动迟缓、肌强直、震颤、姿势不稳为特征，日本2009年获批唑尼沙胺25mg/d或50mg/d用于该病添加治疗
  • 多项meta分析及RCT证实其可显著降低UPDRS-III评分，改善患者运动症状
• 路易体痴呆
  • 以认知波动、视觉幻觉、帕金森样运动症状为特征，常规治疗以胆碱酯酶抑制剂、左旋多巴为主
  • 高剂量唑尼沙胺作为添加治疗可改善患者运动症状
• 特发性震颤
  • 主要表现为姿势性或动作性震颤，现有小样本研究显示唑尼沙胺可改善震颤振幅，对颅神经区域震颤效果更优
  • 存在不良反应及疗效不足导致的高脱落率问题
• 肥胖
  • 我国成人超重肥胖率约50%，儿童约20%，癫痫患者患病率高于普通人群，与部分抗癫痫药物致体重增加、生活方式相关
  • 非癫痫人群研究显示唑尼沙胺可减轻体重、降低暴食发作频率、改善相关进食行为
  • 尚未获批单药用于肥胖治疗，癫痫合并肥胖患者可个体化评估后应用，兼顾控制发作与体重管理
• 偏头痛
  • 为癫痫常见共患病，二者存在共同病理机制
  • 研究显示唑尼沙胺可降低发作频率、减轻头痛严重程度，不耐受常规治疗的癫痫合并偏头痛患者可使用
  • 属于超说明书用药，使用前需充分告知患者并签署知情同意书

特殊人群使用

• 妊娠期及哺乳期女性
  • 动物研究提示存在潜在致畸性及胚胎毒性，现有人类研究证据不一致，安全性尚不明确
  • 需权衡母体获益与胎儿/婴儿风险，个体化评估后谨慎决策，加强相关监测
  • 可经乳汁排泄，哺乳期使用需慎重
• 老年人
  • 单剂量药代动力学参数与年轻人群无显著差异，但老年患者多存在肝肾功能、心功能减退，合并症及多重用药多见
  • 需遵循低剂量起始、缓慢滴定原则，个体化调整剂量，加强不良反应监测

安全性及不良反应

• 总体特征
  • 总体耐受性良好，不良反应多为轻中度，与剂量、用药时间相关，总体不良事件发生率与安慰剂相近
• 常见不良反应
  • 食欲下降、嗜睡、疲乏、头晕、体重下降、易怒、头痛，儿童可见少汗
  • 无明确证据提示对儿童骨骼发育有不良影响
• 罕见不良反应
  • 少汗及高热：多见于儿童，高剂量、夏季更易发生，停药可恢复，Dravet综合征或热敏感性癫痫患者需加强体温监测
  • 过敏反应：含磺酰胺基团，磺胺类严重过敏史患者禁用/慎用，出现不明原因皮疹需立即停药
  • 代谢性酸中毒：与碳酸酐酶抑制作用相关，肺/肾功能受损患者需定期监测血清碳酸氢盐，与其他碳酸酐酶抑制剂、生酮饮食合用时需监测酸中毒及肾结石风险
  • 认知功能影响：对认知影响小于托吡酯，高剂量（>300mg/d）可能出现记忆力、注意力、语言流畅性下降，治疗中尽量选择低剂量，高剂量使用时需监测认知变化
  • 情绪/精神异常：可能诱发或加重情绪障碍、精神异常，合并相关高风险的罕见病、癫痫患者需加强精神心理监测，必要时干预
  • 肾结石：发生率约1.4%~4%，连续用药≥6个月、有肾结石家族史、联用托吡酯或生酮饮食患者风险升高，用药需保证充足液体摄入，必要时监测尿常规

总结

• 癫痫治疗适用人群：局灶性发作、全面性发作（全面性强直-阵挛发作、肌阵挛发作、失神发作）及部分癫痫综合征（SeLECTS、JME、Doose综合征、JAE、LGS、IESS、DS）患者
• 额外应用价值：日本已获批用于帕金森病治疗，在肥胖、偏头痛治疗中存在潜力
• 应用提示：部分适应证仍缺乏高质量证据，需后续更多研究优化临床应用，遵循指南建议也无法保证所有患者获得预期疗效